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Mutações genéticas nos maxilares podem ser alvos de tratamento de tipos agressivos de câncer 1

O artigo científico intitulado “TRPV4 and KRAS and FGFR1 gain-of-function mutations drive giant cell lesions of the jaw” foi publicado no periódico Nature Communications (Nature Communicationsvolume 9, Article number: 4572 (2018)). O trabalho foi desenvolvido pela professora Carolina Cavalieri Gomes, do Departamento de patologia geral do ICB/UFMG, em parceria com o professor Ricardo Gomez, da Faculdade de Odontologia/UFMG e a equipe do Departamento de Genética Humana da McGill University, no Canadá.

O artigo reporta de forma inédita o perfil genético de tumores dos ossos maxilares, apontando mutações que podem se tornar possíveis alvos terapêuticos em casos agressivos da doença. A lesão de células gigantes dos ossos maxilares, também conhecida como granuloma de células gigantes, é um tumor de origem incerta que afeta os ossos da maxila e mandíbula e que pode ter um curso agressivo. A lesão afeta indivíduos de diferentes faixas etárias, incluindo jovens. O tratamento convencional desta lesão é a remoção cirúrgica, sendo que este acarreta em perda de dentes, perda óssea, deformidades faciais, e muitas lesões recorrem após o tratamento. A falta de caracterização molecular destas lesões inviabiliza a identificação de alvos terapêuticos.

Por meio de seqüenciamento completo do exoma tumoral (whole exome sequencing), o grupo identificou pela primeira vez mutações recorrentes em 3 genes, afetando 72% dos 58 casos estudados, definindo assim subgrupos de lesões de acordo com o perfil genético. Mutações recorrentes foram descritas no oncogene KRAS, que é um gene comumente mutado em câncer humano, como em câncer de pâncreas, pulmão e intestino. Foram descritas mutações no gene FGFR1. Um terceiro grupo destes tumores apresentou mutações no gene TRPV4 (receptor de potencial transitório vanilóide tipo 4), que codifica um canal permeável ao cálcio.

As mutações em TRPV4 ocorreram em uma posição crítica, adjacente ao poro permeável do canal de cátions. Embora mutações germinativas em TRPV4 levem a canelopatias hereditárias, incluindo doenças que afetam o esqueleto e o sistema nervoso periférico, ambas as mutações detectadas em TRPV4 no tumor estudado são novas, nunca tendo sido descritas em outras doenças humanas. A expressão das mutações de TRPV4 em células levou ao aumento de morte celular, além de atividade constitutiva e estimulada do canal aumentadas, sendo que ambos os efeitos puderam ser prevenidos utilizando antagonistas de TRPV4. Além disto, essas mutações em TRPV4 induziram uma ativação sustentada de ERK1/2, indicando que os efeitos das mutações em TRPV4 convergem com os efeitos das mutações em KRAS e FGFR1, levando à ativação da via de sinalização MAPK nas lesões de células gigantes dos ossos maxilares. Os resultados deste trabalho expandem o espectro de canelopatias associadas a mutações TRPV4, além de fornecer as evidências iniciais para o uso de antagonistas de TRPV4 e RAS/MAPK em casos agressivos e recorrentes de lesão de células gigantes.

O artigo pode ser acessado utilizando os links:
https://rdcu.be/bawnt
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30385747

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