Revista de Psicofisiologia, 1(1), 1997

A loucura e o controle das emoções

3.3) Hipótese dopaminérgica

  

A hipótese dopaminérgica da esquizofrenia baseia-se em dados que demonstram de forma inequívoca que as drogas antipsicóticas, conhecidas como neurolépticos, reduzem a transmissão dopaminérgica no SNC.

As principais vias dopaminérgicas envolvidas nas ações dos neurolépticos são o sistema mesotelencefálico e o sistema diencefálico. O sistema mesotelencefálico divide-se em três vias: a primeira é a via nigro estriatal, que vai da substância negra do mesencéfalo (núcleo A9) até os núcleos caudado e putamem (estriado dorsal), no telencéfalo; a segunda é a via mesolímbica, que se origina na parte ventral do tegmento mesencefálico (núcleo A10), vizinho à substância negra, e termina em diversos núcleos subcorticais do telencéfalo pertencentes ao sistema límbico tais como o núcleo accumbens (esriado ventral), o septo lateral, a amígdala e o tubérculo olfatório; a terceira e a via mesocortical. Anatomicamente, é de difícil distinção entre esta última e a via mesolímbica, pois a via mesocortical origina-se no mesmo grupo celular do tegmento ventral do mesencéfalo e projeta-se em áreas corticais - córtex frontal medial, parte anterior do giro do cíngulo e córtex temporal medial - que se relacionam com estruturas límbicas. O sistema diencefálico é constituído por vias curtas, sendo a mais importante, no que se refere ao modo de ação dos neurolépticos, a via túbero-infundibular, que vai do núcleo arqueado até a eminência média do hipolálamo.

Além das diferenças anatômicas, outras evidências apontam diferenças funcionais entre as diversas vias dopaminérgicas atestando, portanto, a heterogeneidade de populações de células nervosas que contêm dopamina (DA), como da ação de drogas antipsicóticas clássicas, que induzem a um bloqueio de despolarização ou inativação da maioria das células A9 e A10, que se projetam para o sistema límbico. A neurotoxina MPTP (metil-fenil- tetrahidropiridina) que causa uma síndrome do tipo parkinsoniano em primatas, diferencia entre células dopaminérgicas A9 e A10, enquanto as primeiras são destruídas pela toxina as últimas não são significativamente afetadas.

A ação dos neurolépticos se deve ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos, o que levou à formulação da hipótese dopaminérgica, sugerindo que o hiperfuncionamento da transmissão dopaminérgica no SNC esteja subjacente à esquizofrenia.

São estes seus principais pontos :

  • A capacidade de agonistas dopaminérgicos indiretos, tais como a anfetamina e a cocaína, em dar origem ou exacerbar os sintomas psicóticos.

  • Os neurolépticos promovem um aumento dos níveis do ácido homovanílico (AHV), produto da degradação enzimática da DA no cérebro, sem contudo, alteraram os níveis de DA no tecido nervoso. Este efeito reflete a aceleração da taxa de metabolização e de renovação (turnover) da dopamina, que é uma resposta adaptativa compensatória ou de retroalimentação negativa ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos dopaminérgicos, por disponibilizá-los por menos tempo nas sinapses.

  • Tem-se demonstrado de forma inequívoca que vários agentes anti-psicóticos apresentam alta afinidade por receptores dopaminérgicos do tipo D2 através da medida de sua capacidade em deslocar o haloperidol radiomarcado ou seu derivado mais potente o espiroperidol. Atualmente isto já pode ser demonstrado em sujeitos humanos usando a tomografia computadorizada baseada na emissão de pósitrons (PET) ou fótons (SPECT). Alguns estudos indicam existir uma correspondência significativa entre esta propriedade dos antipsicóticos e sua potência clínica.

  • Vários relatos indicam um número elevado de receptores D2 em cérebros esquizofrênicos tanto "post-mortem" com "in vivo". Embora não se possa excluir a influência da medicação neuroléptica, que induz proliferação destes receptores, o fenômeno também foi constatado em cérebros de alguns pacientes não tratados com estas drogas.

  • As diminuições de armazenagem do neurotransmissor, através do esgotamento pela reserpina ou por inibição da síntese de dopamina por meio da lfa-metilparatirosina, também diminuem as manifestações da psicose.

A excessiva liberação de dopamina está envolvida na patogênese da esquizofrenia, sua liberação induzida por anteramina ou 1-DOPA, podem determinar ou agravar condições psicóticas de vários tipos tais como estados delirantes, mania e distúrbios de tipo esquizofrenia paranoíde. Posteriormente, a influência da dopamina foi delimitada aos sintomas positivos da doença (alucinações, delírios, pensamento incoerente e afeto incongruente), que são característicos dos surtos agudos, já os sintomas negativos (embotamento afetivo, pobreza de linguagem e perda da iniciativa), que ocorrem na fase crônica da doença, não respondem aos medicamentos antidopaminérgicos. Investigações efetuadas em cérebros de esquizofrênicos mostraram um aumento dos receptores D2. Estudos efetuados com tomografia computadorizada, revelaram uma associação dos sintomas negativos com alterações morfológicas, sobretudo com a dilatação dos ventrículos laterais do cérebro.

O receptor D1 está ligado à enzima adenilciclase e tem maior afinidade por antagonistas do que por agonistas dopaminérgicos. Já o receptor D2 não está ligado a adenilciclase e tem alta afinidade tanto por agonistas como por antagonistas. Quanto a estes últimos, constatou-se que é a afinidade pelo receptor D2 que melhor se correlaciona com os efeitos comportamentais dos neurolépticos clássicos, seja no animal de laboratório ou no homem. Em geral as funções dopaminérgicas parecem ser mediadas por receptores D2. O significado funcional dos receptores D1 não está satisfatoriamente esclarecido, mas parece que os dois tipos de receptores devem cooperar, a fim de eliciar uma típica resposta comportamental dopaminérgica. Neste sentido, resultados obtidos em laboratório indicam um efeito facilitatório de receptores D1 sobre o comportamento mediado por receptores D2. Assim, tanto os antagonistas seletivos de receptores 1 quanto de receptores D2 inibem a motricidade e induzem catalepsia. Além disto, a hiperatividade e estereotipias induzidas por agonistas D2 podem ser bloqueadas tanto por antagonistas D1 como D2.

A liberação de DA é modulada por receptores pré-sinápticos, localizados nos terminais nervosos, denominados auto-receptores. Através do uso de técnicas eletrofisiológicas auto-receptores somatodendríticos foram também encontrados nos neurônios A9 e A10, cuja função é regular o ritmo de disparos dos neurônios dopaminérgicos. Estes auto-receptores são do tipo D2 e mostram-se cerca de 10 vezes mais sensíveis aos efeitos da dopamina ou da apomorfina que os receptores pós-sinápticos. A caracterização bioquímica, farmacológica e funcional dos auto-receptores indica que eles são ativados por agonistas dopaminérgicos levando a uma redução na síntese e liberação de dopamina pelos terminais nervosos. Acredita-se que os agonistas de auto-receptores possam se opor ao hiperfuncionamento do sistema dopaminérgico. A estimulação do auto-receptor de dopamina associada ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos tem sido proposta como uma abordagem terapêutica no tratamento dos distúrbios neuro-psiquiátricos que resultam da hiperfunção dopaminérgica.

Existem algumas restrições à hipótese dopaminérgica da esquizofrenia, seus argumentos são :

  • é difícil extrapolar do mecanismo de ação de um agente terapêutico para processos fisiopatológicos. Sem dúvida, a ação farmacológica pode produzir alterações secundárias que poderiam compensar os distúrbios primariamente induzidos pela doença. Um modelo para essa situação foi elaborado por Sachar (1985), segundo esse modelo, o autor considera a situação de quatro neurônios pré-sinápticos (dois excitatórios e dois inibitórios), cada qual contendo um neurotransmissor diferente, que convergem para o mesmo neurônio pós-sinaptico. Se a esquizofrenia resulta do hiperfuncionamento de um dos neurônios inibitórios, como por exemplo o excesso na liberação de seu neurotransmissor, a melhora dos sintomas da doença pode ser obtida pelo bloqueio da ação da dopamina, o outro neurotransmissor inibitório, resultando daí uma redução do conjunto das influências inibitórias sobre a célula pós-sináptica. Um outro processo de interação entre neurotransmissores é representado pela síndrome parkinsoniana, esta síndrome é um dos principais efeitos colaterais dos neurolépticos, resultando de um bloqueio de receptores DA no estriado e é revertida por drogas anticolinérgicas.

São ainda escassas as evidências diretas que demonstram o aumento da atividade dopaminérgica na esquizofrenia. Além disso, os neurolépticos não apresentam eficácia contra os sintomas negativos da esquizofrenia, como embotamento afetivo etc, enquanto se mostram benéficos no alívio dos sintomas positivos, que incluem alucinações, delírios e desordens do pensamento. Ademais, A.V. Mackay chamou a atenção para o fato de que na esquizofrenia, na sua fase tardia, ocorre um déficit crônico de dopamina, como atestam os baixos níveis de seu principal metabólito, o ácido homovanílico (AHV), medido no líquor destes pacientes. Como conseqüência do reduzido metabolismo da dopamina ocorre um acúmulo deste neurotransmissor no terminal pré-sináptico e uma proliferação compensatória dos receptores pós-sinápticos, propondo esse autor que os sintomas negativos estão associados com uma redução da atividade dopaminérgica. Os sintomas positivos emergem como resultado da passagem de déficit para um aumento da liberação pré-sináptica da dopamina, a qual interage com o número excessivo de receptores dopaminérgicos levando ao quadro característico da esquizofrenia em fase aguda.

Existe uma dissociação temporal entre os efeitos bioquímicos e terapêuticos dos antipsicóticos. Seus efeitos bioquímicos são imediatos, por exemplo a elevação dos níveis de prolactina ( o fator inibitório da prolactina liberado no eixo hipotálamo- hipofisário é provavelmente a dopamina), enquanto que o curso temporal do efeito terapêutico dura algumas semanas. Esta diferença entre os cursos temporais dos efeitos bioquímicos e clínicos pode refletir efeitos secundários e mais lentos dos neurolépticos sobre outros sistemas neuronais, ao longo de algumas semanas, após o bloqueio inicial do sistema dopaminérgico. Uma outra alternativa para explicar esta dissociação é o chamado bloqueio de despolarização, pois recentes estudos têm demonstrado que os neurolépticos produzem um bloqueio de despolarização sobre os neurônios do grupo celular A10, que se desenvolve lentamente, produzindo uma redução da atividade dopaminérgica mais eficaz que a resultante do bloqueio de receptores DA pós-sinápticos.

Cabe ressaltar, quanto às interações entre o sistema dopaminérgico e processos mediados por outros neurotransmissores, a alças multimediadas de retroalimentação negativa, na mais conhecida, a dopamina liberada de terminais nervosos estimula receptores dopaminérgicos pós-sinápticos situados em neurônios colinérgicos. Estes fazem sinapses com neurônios GABAérgicos que, por sua vez, inibem os neurônios liberadores de dopamina. Acredita-se que estas alças de retralimentação constituem a maior influência modulatória sobre a atividade de neurônios dopaminérgicos na substância negra e que uma deficiência de GABA em vias límbicas pode estar envolvida em algumas formas de esquizofrenia.

Os hormônios circulantes parecem influenciar também a atividade dopaminérgica, pois o hormônio sexual luteinizante (LH), secretado pela hipófise, parece inibir o funcionamento da via dopaminérgica mesolímbica. A redução dos níveis deste hormônio pode refletir distúrbios hipotalâmicos ou na função do sistema límbico em pacientes psicóticos. Como a esquizofrenia tem início geralmente na adolescência, quando normalmente ocorre grande aumento da secreção desse hormônio, pode-se conceber que a inibição da via mesolímbica dopaminérgica poderia ser maior neste período e que ela seria deficiente em pessoas suscetíveis à esquizofrenia. Ademais situações de estresse ambiental liberam ACTH e endorfinas na circulação e aceleram a velocidade de síntese e taxa de liberação da DA no SNC, o que pode estar relacionado com o fato de que os surtos são precipitados por situações estressantes.