Conteúdo - Tópicos Comentados - Heranças - Cromossomos, mutações e terminologia


Terminologia cromossômica

Os humanos têm 23 pares de cromossomos, em um total de 46.

Os primeiros 22 pares de cromossomos são chamados de autossomos e são numerados de 1-22. O 23 o par determina o sexo, consistindo de dois cromossomos X em mulheres e um X e um Y em homens.

Os pares de cromossomos podem ser arranjados pelo tamanho e cariótipo (uma imagem dos cromossomos das pessoas) como visto aqui. (Nota: Os feixes ou padrões em bandas nos cromossomos são criados por uma coloração particular. As bandas não representam genes individuais, mas geralmente contém muitos genes.)

Um membro de cada par de cromossomo normalmente vem de cada pai.

Cromossomos humanos e Cariótipos

Os cromossomos têm dois braços que são unidos por um centrômero.

O braço curto é chamado braço p (da palavra “petit” em francês, que significa pequeno ou curto). O braço longo é chamado braço q, devido ao q após o p no alfabeto.

O final do cromossomo é chamado de telômero.

 

- Aberrações Numéricas dos Cromossomos

 

As aberrações numéricas dos cromossomos são classificadas em dois grandes grupos:

 

Aneuploidias:

Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não de todos

A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par normal de cromossomo) ou, menos freqüente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo).

O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas.

As conseqüências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes:

Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.

Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contêm duas cópias de um cromossomo parental (e nenhuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.

Muito embora as aneuploidias sejam mais frequentemente decorrentes de erros meióticos, deve-se ter sempre em mente a possibilidade delas resultarem de perda cromossômica ou de falta de disjunção das cromátides durante a primeira divisão mitótica do zigoto, ou durante a segmentação de um dos blastômeros. Em outras palavras, os indivíduos que manifestam aneuploidias podem ser consequência de acontecimentos pós-zigóticos.

 

Euploidias:

A alteração é multiplo exato do número haplóide (n).

A sobrevivência de um indivíduo totalmente euplóide é impossível, e quase todos os casos de triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n) somente foram observados em abortos espontâneos. Raros foram os casos que chegaram a termo e, mesmo assim, eram de natimortos ou de morte neonatal

A triploidia provavelmente resulta de falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou, geralmente, no espermatozóide.

Os tetraplóides sempre são 92, XXXX ou 92, XXYY, resultantes em geral de uma falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto.

 

Aberrações Estruturais dos Cromossomos

Durante a intérfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua estrutura. As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.

Os rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.

 

Rearranjos não-equilibrados:

Quando o conjunto cromossômico possui informações a mais ou a menos. Os rearranjos não-balanceados envolvem:

Deleção:

A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.

As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.

Duplicação:

Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão

Cromossomos em anel:

As deleções terminais nos dois braços de um cromossomo podem dar origem a um cromossomo em anel, se as extremidades livres fraturadas se soldarem.

Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose, mas sujeitos à degeneração.

Isocromossomos:

São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro. Uma hipótese plausível é a que considera a possibilidade de um cromossomo sofrer fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose II.

Cromossomos dicêntricos:

São cromossomos que apresentam dois centrômeros. Os cromossomos dicêntricos tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos, se um centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.

Translocação:

Dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro.

Existem dois tipos principais:

Translocações recíprocas:

Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos.

Quando os cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz).

Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis:

 

Translocações balanceadas (recíprocas) ou translocações heterozigotas usualmente tem um fenótipo normal. De qualquer maneira, segregação da translocação e cromossomos normais em meiose são alterados devido aos quatros jeitos de pareamento mostrados abaixo.

Segregação adjacente-1 resulta em gametas com duplicações e deficiências e na maioria das vezes são letais. Segregações alternadas geram gametas sem desequilíbrios gênicos e não é associada com nenhuma inviabilidade. A segregação adjacente-2 é rara como isso envolve uma segregação não disjuncional de centrômeros em meiose I.

 

As divisões meióticas e conseqüências de uma segregação adjacente-1 e uma segregação alternada de uma translocação recíproca heterozigota podem ser vistas nesse link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/books/data/iga/pictures/ch17/ch17anim2.mov.

Translocações não inibem o crossing over. Crossing over na região distal até ponto de quebra da translocação não muda a viabilidade gamética das três translocações segregações possíveis. De qualquer maneira, crossing over entre o centrômero e o ponto de quebra da translocação altera a viabilidade da alternância e segregação adjacente-1. Sem crossing over, todos as segregações alternadas e nenhuma segregação adjacente -1 são viáveis. Com crossing over, metade da segregação alternada e metade da segregação adjacente-1 são viáveis. Segregações adjacente-2 são raras. Sem crossing over, todos os produtos da meiose são desbalanceadas.

É importante estar hábil para distinguir entre mutação recessiva letal e uma translocação heterozigota por segregação genética. Em acréscimo, para predizer proporções viáveis, translocações resultam em linkages aparentes de genes conhecidos que estão em cromossomos diferentes, porque apenas configuração paterna dos alelos é viável. Isso é chamado de pseudolinkage. Isso é ilustrado na figura abaixo e na animação nesse link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/books/data/iga/pictures/ch17/ch17anim3.mov

 

 

Rearranjos equilibrados:

 

Inversão:

Há dois tipos de inversões cromossômicas; pericentrica e paracentrica. Inversões pericentrica circundam o centrômero enquanto inversões paracentricas estão confinadas apenas a um braço do cromossomo e não cobre o centrômero. As conseqüências genéticas da inversão são diferentes das trnaslocações.

 

A menos que os pontos de inversões afete a função de um gene adjacente, inversões não têm conseqüências genéticas quando homozigotos. Inversões heterozigotas não tem fenótipos genéticos quando NÃO HÁ CROSSING over na inversão. Assim, diferentemente de translocações, segregação de inversão heterozigota sem recombinação na inversão não resulta em desequilíbrio cromossômico.

O problema aparece quando há uma simples crossing over ou um número impar de cruzamentos. Pareamento de homólogos em meiose é alterado nas inversão heterozigotas, com um pareamento com inversão em loop característica.

As conseqüências são diferentes para inversões pericentricas e paracentricas.

Um simples cruzamento em uma inversão pericentrica gera um cromossomo normal, um cromossomo invertido e dois cromossomos recombinantes que tem duplicações e deficiências. Desde que os cromossomos resultem em gametas letais, nenhum dos produtos do cruzamento são recuperados. A consenquência genética disso é que inversões pericentricas são aparentes cruzamentos supressores.

Um simples cruzamento em uma inversão pericentrica gera um cromossomo normal, um cromossomo invertido e dois cromossomos recombinantes que tem duplicações e deficiências. Os cromossomos recombinantes são diferentes daqueles obtidos na inversão pericentrica. Nesse caso ele são um fragmento acentrico, e um cromossomo dicentrico com duplicações e deficiências. De novo, aqui nos achamos que os cromossomo recombinante resulta em gametas letais então os produtos do cruzamento são recuperados. Similar a inversão pericentrica, inversões paracentricas também são aparentes cruzamentos supressores. Veja o vídeo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/books/data/iga/pictures/ch17/ch17anim1.mov

 

Desde que inversões não gerem cruzamentos, a questão cresce como o “por que?” . Uma explicação é clara que a simplesmente os produtos do cruzamento são letais. Isso seria porque algumas inversões são associadas com alguma letalidade. A segunda explicação para a redução no cruzamento é que a inversão atrapalha o pareamento cromossômico e através disso previne o crossing over. A figura abaixo mostra o produto de uma inversão paracentrica. Todos os produtos são viáveis. Essa é uma classe de cromossomo recombinante que pode ser recuperado. Eles podem ser usados para avaliar o nível de cruzamento de duas fitas duplas cruzadas em uma inversão paracentrica comparadas com cromossomos normais, para determinar se inversões impedem o pareamento cromossômico.

Nos já sabemos que alguns pareamentos e recombinações devem ocorrer em inversões porque há em algumas letalidades associadas com eles. Os dados vindos do cruzamento de duas fitas duplas mostra que essa classe é reduzida á uma inversão parcentrica, levando a conclusão que tais inversões suprimem o crossing over devido aos problemas do pareamento dos cromossomos e também devido a gereação de produtos letais quando crossing over ocorre (o qual primariamente é simples cruzamento).

 

Alelos

Os alelos são diferentes formas de um gene. Estas formas são representadas por diferentes códigos de DNA. Os humanos têm duas cópias, ou alelos, de todos os seus genes autossomos.

A variação genética é causada por mudanças no código de DNA. As diferentes espécies nas mudanças no DNA incluem as mudanças em pares individuais, deleções, inserções, e duplicações dos segmentos do DNA, e inversões de peças do DNA.

 

Mutações

Os variantes alelos que são associados com a doença ou traços de fenótipos que são frequentemente chamados mutações. As mutações podem conferir uma vantagem seletiva ou uma desvantagem na população. Por exemplo, carregados de uma mutação de célula doente (uma mutação no gene beta hemoglobina) tem resistência aumentada à infecção por malária. Este efeito benéfico confere uma vantagem seletiva, e podem ajudar a explicar porque esta mutação tem sido mantida na população.

Através da seleção natural, o processo que dirige uma mudança evolucionária, mutações serão preservados e uma mutação desvantajosa será eliminada. Mais frequentemente, as mutações foram consideradas como deletérias, isto significa que eles causam uma mudança na função do gene que causa a doença e/ou morte.

 

Tipos de mutações: Mutação de ponto

Um ponto de mutação é uma alteração em um par de bases simples. Existem tipos diferentes de mutações de ponto. Uma mutação de perda de sentido é uma simples mudança de base que muda o código para o aminoácido daquele códon. Essa mudança pode ser suficiente para causar uma mudança estrutural ou instável na proteína. Mutação sem sentido é a mudança de uma base que acaba gerando um códon stop. Nesse caso a proteína vai ficar inacabada e vai ficar com a função alterada ou sem função.

 

 

Tipos de mutações: deleção ou inserção

As mutações na mudança da estrutura ocorrem quando um número de pares de bases inseridas ou deletadas não é um múltiplo de 3. Como os códons consistem em 3 pares de bases, se, por exemplo, apenas um ou dois pares de bases são deletados, então a forma de DNA é lida e substituída no lugar da deleção ou inserção. Após o lugar da mutação, todos os aminoácidos que se seguem serão diferentes. Neste caso, ou uma proteína anormal é feita ou nenhuma outra proteína é feita.

Em mutações na estrutura ocorre quando o número de pares de bases inseridos ou deletados é um múltiplo de 3. Isto resulta em uma mudança em poucos aminoácidos, isto pode ser possível para a proteína à função, mesmo que a seqüência possa ser levemente diferente.

 

Variação genética

Algumas variações alélicas resultam em uma diferença observável, ou um fenótipo. Um fenótipo é um traço mensurável ou característico, tais como a cor dos olhos ou a altura.

 

Genótipo versus fenótipo

O fenótipo contrasta com o conceito de genótipo, que é uma composição genética de um organismo em um locus simples. Os humanos são organismos diplóides, que significa que eles têm dois alelos em algum locus autossômico simples. A combinação destes dois alelos representa um genótipo individual. Os indivíduos com genótipo AS têm um fenótipo com traço de célula típica, e indivíduos com genótipo SS tem o fenótipo da doença de células doente.

 

Homozigoto vs heterozigoto

Um indivíduo heterozigoto é alguém que tem diferentes alelos em um locus. Por exemplo, usando um exemplo de uma célula doente, um indivíduo heterozigoto parece ter um genótipo de AS.

Um indivíduo homozigoto tem alelos idênticos em um locus. O genótipo para um indivíduo homozigoto pode ser AA ou SS.

 

Árvore genealógica

As árvores genealógicas são representações ilustradas da árvore familiar.

As relações biológicas são indicadas no símbolo e como eles são desenhados.

As árvores genealógicas são designadas usando símbolos padrões e formação.

Os homens são representados por quadrados e a mulheres em círculos.

Os indivíduos que faleceram tem um corte através de um símbolo que os representa.

Os símbolos para um indivíduo afetado por uma disfunção particular são sombreados.

Os portadores podem ser representados por um símbolo meio-sombreado ou por um risco na metade de um símbolo.

Cada geração é representada por uma fileira.

As linhas horizontais unem indivíduos que tinham tido as crianças juntas, as linhas verticais conectam suas crianças a elas.

O proband é identificado por uma seta apontando em direção ao símbolo para este indivíduo. O proband é o indivíduo que confiou a família a atenção ao profissional médico ou pesquisador. O proband geralmente tem uma disfunção de interesse.

 

Símbolos